經(jīng)皮給藥是臨床常見的給藥方式，具有避免首關(guān)效應(yīng)、給藥方便、血藥濃度更加平穩(wěn)、能夠隨時(shí)終止用藥、安全性高等諸多優(yōu)勢，但由于皮膚致密的角質(zhì)層結(jié)構(gòu)的存在，大部分藥物經(jīng)皮吸收的生物利用度不能滿足臨床用藥的需求，只適用于小劑量的藥物[1]。因此，改善藥物的經(jīng)皮吸收是經(jīng)皮給藥系統(tǒng)研究亟待解決的關(guān)鍵科學(xué)問題。
應(yīng)用透皮促滲劑即透皮吸收促進(jìn)劑（penetration enhancers，PE）是目前改善經(jīng)皮吸收最常用的手段，其中中藥揮發(fā)油是一大類重要的PE，具有促滲作用強(qiáng)、安全性高和藥效協(xié)同的優(yōu)勢[1]。但中藥揮發(fā)油成分溶解性差、穩(wěn)定性低，需要制劑技術(shù)加以解決。
研究顯示，常用的135種中藥中有34種中藥揮發(fā)油被作為PE應(yīng)用，其中21種中藥揮發(fā)油被報(bào)道能夠透皮促滲2種以上化學(xué)成分[1-2]。與現(xiàn)有的氮酮、二甲基亞砜等促滲劑相比，中藥揮發(fā)油不僅透皮吸收促進(jìn)作用強(qiáng)，對皮膚刺激小，而且還有一定的療效，能夠與透皮吸收的藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。王慶偉等[3]研究結(jié)果顯示不同濃度當(dāng)歸油對尼莫地平的體外經(jīng)皮滲透均有顯著的促進(jìn)作用，其中1.0%當(dāng)歸油組的穩(wěn)態(tài)滲透速率為6.255μg/(cm2·h)，是對照組的3.25倍，可以作為尼莫地平經(jīng)皮吸收制劑的促滲劑。此外，研究表明，不同濃度的當(dāng)歸揮發(fā)油對阿魏酸[4]、白藜蘆醇[5]等均有促滲透作用。龐博等[6]在實(shí)驗(yàn)中發(fā)現(xiàn)，含有2%蒼術(shù)油的丹皮酚溶液與對照組相比，透皮速率提高了1.87倍，表明蒼術(shù)油對丹皮酚的透皮吸收具有明顯的促進(jìn)作用，可作為藥物透皮吸收的促滲劑。白一岑等[7]采用水蒸氣蒸餾法提取分離得到石菖蒲油、肉豆蔻油和橘皮油，采用改良Franz擴(kuò)散池法研究3種揮發(fā)油對雪上一枝蒿總堿經(jīng)皮滲透的影響，結(jié)果顯示7%石菖蒲油、7%肉豆蔻油和5%橘皮油均能促進(jìn)雪上一枝蒿甲素的經(jīng)皮滲透。
中藥揮發(fā)油作為一大類性質(zhì)優(yōu)良的透皮吸收促進(jìn)劑，能促進(jìn)藥物的透皮吸收、對皮膚刺激性小。蘭頤[8]選擇表皮角質(zhì)形成細(xì)胞HaCaT及真皮成纖維細(xì)胞CCC-ESF-1研究花椒油和薄荷油對皮膚的細(xì)胞毒性，結(jié)果顯示與常用的化學(xué)促滲劑氮酮相比，花椒油和薄荷油對大鼠皮膚組織形態(tài)學(xué)沒有顯著改變，對皮膚刺激性和皮膚細(xì)胞毒性更低、安全性更高。同時(shí)，揮發(fā)油還能起到一定的治療效果，與透皮吸收的藥物產(chǎn)生協(xié)同作用。孫成考[9]選取了具有理氣止痛、祛風(fēng)和芳香開竅作用的中藥材防風(fēng)、吳茱萸、云木香等8味中藥揮發(fā)油，分別考察其對非甾體類藥物布洛芬的體外透皮吸收效果的影響，實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示防風(fēng)、吳茱萸和云木香的促滲效果非常顯著，還能與布洛芬起到協(xié)同治療的作用。雖然揮發(fā)油是有潛力的PE，但是中藥揮發(fā)油自身溶解度差，還存在穩(wěn)定性問題，采用一定的制劑技術(shù)兼顧揮發(fā)油的促滲效果與穩(wěn)定性就成為近年來研究的熱點(diǎn)之一。
2.1 貼劑
磷酸川芎嗪（ligustrazine phosphate，LP）透皮貼劑具有抗血小板聚集、擴(kuò)張小動脈、改善微循環(huán)和活血化瘀的作用，漢會勛等[10]優(yōu)化了LP透皮貼劑的制備方法，即用乙醇溶解丁二酸和Eudragit E 100，再加入鄰苯二甲酸二乙酯混勻，加足量乙醇，攪拌15 min，制備空白基質(zhì)；稱取LP，用乙醇溶解混勻，加入空白基質(zhì)中，再加入不同體積分?jǐn)?shù)（3%、5%、7%）的辛夷油，攪勻，涂布于背襯上，于55 ℃干燥1.5 h至固化，冷卻至室溫，覆蓋保護(hù)層，切割即得。所得貼劑大小50 cm2，厚0.3 mm，含LP 350 mg，黏著力符合要求。在貼劑處方中加入5%辛夷油促滲劑，對LP透皮貼劑有明顯的促滲作用。羅紅梅等[11]也先制備含LP基質(zhì)，后分別加入3%、5%、7%、10%的丁香油、八角茴香油和肉豆蔻油（預(yù)試驗(yàn)篩選），制得含揮發(fā)油的LP透皮貼劑。考察同種揮發(fā)油的不同體積分?jǐn)?shù)對LP透皮貼劑的體外透過裸鼠腹部皮膚的影響，結(jié)果顯示5%丁香油、3%八角茴香油和3%肉豆蔻油對LP透皮貼劑的經(jīng)皮滲透效果最好，其中5%丁香油對LP貼劑的12 h的累積滲透量可達(dá)3.964mg/cm2，明顯高于陽性對照組氮酮的促滲效果。張惠玲等[12]用上述方法制備了LP透皮貼劑，考察了白豆蔻油、草果油和砂仁油對LP透皮貼劑的促滲作用。結(jié)果篩選出了含3%草果油、5%白豆蔻油和7%砂仁油的LP貼劑在離體裸鼠皮膚上有很好的促滲作用。
馬錢子具有通絡(luò)止痛、散結(jié)消腫的功效，其主要成分為生物堿類的士的寧和馬錢子堿，二者雖具有顯著的鎮(zhèn)痛作用，但由于其治療量接近致死量，因此可考慮將其制成合適的體外透皮貼劑。李琴等[13]將不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的揮發(fā)油加入到含藥基質(zhì)中，制備出馬錢子總堿貼劑，并考察了不同質(zhì)量分?jǐn)?shù)的蓽澄茄油、丁香油、干姜油對馬錢子總堿貼劑的體外裸鼠皮的透皮吸收效果，結(jié)果顯示，5%蓽澄茄油、7%丁香油和10%干姜油促滲效果最佳；不同揮發(fā)油促滲劑對馬錢子總堿12 h的累積滲透量從高到低排序：10%干姜油＞7%丁香油＞5%蓽澄茄油，其中，10%干姜油的促滲作用最強(qiáng)，增滲倍數(shù)可達(dá)2.93倍。張貴華等[14]用60%乙醇作為溶劑制得含藥量1.8 mg/cm2的馬錢子總堿貼劑，再在其中加入不同質(zhì)量濃度的揮發(fā)油制得含揮發(fā)油的馬錢子總堿透皮貼片。體外經(jīng)小鼠腹部皮膚滲透實(shí)驗(yàn)表明，5%砂仁油、3%草果油和10%白豆蔻油也能明顯促進(jìn)馬錢子總堿貼片中馬錢子總堿（馬錢子堿和士的寧）的透皮吸收量。
貼劑中由于揮發(fā)油的存在，打開了角質(zhì)層的極性孔道，增加了雙分子層的流動性，從而促進(jìn)藥物在角質(zhì)層的擴(kuò)散，增加了藥物從基質(zhì)向角質(zhì)層的滲透速率。為使貼劑中的骨架成分相互成型，在貼劑的制備過程中需要加熱，而揮發(fā)油遇熱易揮發(fā)，因此，揮發(fā)油的穩(wěn)定性和加熱損失亦成為亟待解決的問題。中藥揮發(fā)油在貼劑中作為PE的應(yīng)用，目前的研究還只局限于比較體外透皮吸收效果、驗(yàn)證促滲作用及篩選不同揮發(fā)油的最佳促滲濃度，缺乏對促滲機(jī)制的深入研究，對于不同揮發(fā)油的最佳促滲濃度也未能進(jìn)行深入分析。制備貼劑的溶劑基本為乙醇，而基質(zhì)材料、藥物及揮發(fā)油在不同濃度乙醇中的溶解度不同，因此選擇合適溶劑和適當(dāng)濃度的溶劑也同樣值得關(guān)注。
2.2 包合物
鹽酸環(huán)丙沙星是第3代喹諾酮類合成抗菌藥的代表，但口服后易導(dǎo)致胃腸道反應(yīng)，如腹部不適或疼痛、腹瀉、惡心或嘔吐，還可引起頭痛、嗜睡或失眠等不良反應(yīng)。高金波等[15]采用改進(jìn)的Franz擴(kuò)散池法，考察了不同濃度（0、0.2%、0.4%、0.6%、0.8%、1.0%）艾葉油的β-環(huán)糊精包合物對4 mg/mL的鹽酸環(huán)丙沙星水溶液（pH 5）的體外促滲效果，結(jié)果表明含0.8%艾葉油的鹽酸環(huán)丙沙星β-環(huán)糊精包合物促滲效果最佳。
中藥揮發(fā)油成分不穩(wěn)定，且自身存在溶解度低等問題，可考慮將其制備成揮發(fā)油包合物，減少揮發(fā)油的損失。環(huán)糊精包合中藥揮發(fā)油作為一種制劑技術(shù)，能有效促進(jìn)水溶性藥物的透皮吸收，能改善中藥揮發(fā)油的穩(wěn)定性和溶解度，但其透皮吸收和促滲機(jī)制還需要進(jìn)行深入的研究。
2.3 凝膠膏劑
凝膠膏劑又稱為巴布劑，是將藥物與適宜的親水基質(zhì)混勻后，涂布于無紡布上制成的外用制劑，凝膠膏劑的載藥量大、貼敷性和保濕性好、無致敏性與刺激性[16]。曾照億等[17]研究了乳香、沒藥、蜀椒混合油對川芎醇提物的促滲效果，首先制備凝膠貼膏劑空白基質(zhì)，甘油、無水乙醇、CMC-Na和PEG 400為A相，甘羥鋁、檸檬酸、水和NP 700為B相。將揮發(fā)油分別以3種方式加入凝膠貼膏劑中，即直接加入法、微乳法、β-環(huán)糊精包合物法。凝膠膏劑中以川芎中的阿魏酸和藁本內(nèi)酯為指標(biāo)成分的體外釋放實(shí)驗(yàn)研究中，揮發(fā)油直接加入方式制備的凝膠貼膏劑透皮促滲作用最強(qiáng)，其次是β-環(huán)糊精包合物的方式，微乳方式最低。說明揮發(fā)油有很顯著的促滲作用，但微乳的促滲效果不及直接加入法和β-環(huán)糊精包合物法。而直接加入的方式穩(wěn)定性最差，微乳方式制備時(shí)，揮發(fā)油的保留量最大、穩(wěn)定性最佳，說明包合和微乳化均可提高揮發(fā)油在制劑中的穩(wěn)定性。
目前的研究結(jié)果表明，在凝膠膏劑這種制劑技術(shù)中，由于揮發(fā)油的加入，可能會改變凝膠膏劑基質(zhì)的黏附性，但并未對基質(zhì)的賦形性產(chǎn)生明顯的影響，對于揮發(fā)油與基質(zhì)的相容性問題，應(yīng)引起研究者們的關(guān)注。而制備凝膠膏劑過程中，揮發(fā)油的不同加入方式，其制劑穩(wěn)定性不同，同時(shí)會產(chǎn)生不一樣的促滲結(jié)果，其相關(guān)的機(jī)制還有待進(jìn)一步的研究。
中藥揮發(fā)油含有豐富的化學(xué)成分，具有多方面的藥理活性，臨床常用的凝膠膏劑處方，如止痛凝膠貼膏劑中都含有多種揮發(fā)油成分，因此，在促滲研究的過程中，指標(biāo)性成分的選取還要基于揮發(fā)油的主要成分進(jìn)行考慮。
2.4 凝膠劑
凝膠劑系指原料藥物與能形成凝膠的輔料制成的具有凝膠特性的稠厚液體或半固體制劑[16]。由連翹、白芷、紅花、當(dāng)歸等多味藥物組成的中藥祛痘水凝膠，具有祛痘消炎、淡痘印的功效，可用于治療粉刺、青春痘及痤瘡等皮膚病，張寒等[18]以氮酮為陽性對照，研究當(dāng)歸油、連翹籽油及鱷梨油對祛痘水凝膠中連翹苷的促滲作用。體外裸鼠腹部皮膚的透皮擴(kuò)散實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，促滲效果1%當(dāng)歸油＞2%鱷梨油＞3%連翹籽油＞3%氮酮，且有顯著性差異。筆者還對復(fù)合揮發(fā)油和陰性對照組進(jìn)行了對比，結(jié)果表明連翹苷的促滲效果更顯著。
揮發(fā)油均為親脂性促滲劑，凝膠劑中，揮發(fā)油能破壞角質(zhì)層，使細(xì)胞間隙增大，促進(jìn)藥物的滲透。若藥物也具有親脂性，則需考慮藥物在給藥介質(zhì)中的溶解性問題，因?yàn)槿芙庑院茫赡軙?dǎo)致藥物向角質(zhì)層中分配的動力減弱，不利于藥物的透皮吸收。因此，凝膠劑適用于揮發(fā)油對水溶性藥物的促滲。另外，凝膠劑中的基質(zhì)基本為親水性基質(zhì)，而揮發(fā)油在加入的過程中如何保證制劑的均一穩(wěn)定性的問題也值得研究。
2.5 微乳
微乳（micro emulsion，ME）的概念自1943年被首次提出后，引起了較為密切的關(guān)注[19]。微乳是由水相、油相、乳化劑及輔助乳化劑按適當(dāng)?shù)谋壤瞥傻牧椒秶鸀?/span>10～100 nm的膠體分散體系，整個(gè)體系外觀透明、黏度低、各向同性且熱力學(xué)性質(zhì)穩(wěn)定[20]。作為新型透皮給藥載體，微乳能增加難溶性藥物的溶解度，提高生物利用度，降低藥物毒性、刺激性和不良反應(yīng)。
微乳技術(shù)在透皮吸收過程中的研究與應(yīng)用日漸成熟，油相作為微乳的重要組成部分，通常會根據(jù)藥物在油相中的溶解度確定輔料，由于較高的載藥量能有效提高藥物透皮時(shí)的滲透梯度，從而增加透皮量。因此，研究者發(fā)現(xiàn)將中藥揮發(fā)油加入到微乳制劑的油相部分能起到更好的透皮促滲效果。
陳晶晶等[21]用丁香花蕾油作為微乳的油相研究其對水相中黃芩苷的透皮吸收情況，結(jié)果顯示，與陰性對照組相比，2%丁香花蕾油微乳對黃芩苷的增滲倍數(shù)高達(dá)12倍，增滲效果顯著。丹皮酚具有鎮(zhèn)痛、降壓、抗凝、抗菌消炎等作用，含2%蒼術(shù)油[6]的丹皮酚溶液和微乳的體外透皮促滲作用與60 μg/mL的丹皮酚水溶液的對照組相比，透皮速率分別能提高1.87倍和4.72倍，表明蒼術(shù)油不僅能作為丹皮酚的透皮吸收的優(yōu)良促進(jìn)劑，其作為油相制備的微乳還能大大地提高丹皮酚的透皮促滲效果。張佳佳等[22]在復(fù)方丁香微乳的制備工藝及體外經(jīng)皮滲透性研究中，為提高微乳藥物濃度，將處方藥物薄荷油兼作油相。通過Franz擴(kuò)散池的體外經(jīng)皮滲透實(shí)驗(yàn)表明，復(fù)方丁香微乳經(jīng)皮給藥可以穿透角質(zhì)層，達(dá)穩(wěn)態(tài)后指標(biāo)性成分丁香酚的累積透過量與時(shí)間之間存在線性關(guān)系。當(dāng)歸具有補(bǔ)血活血、治療痛經(jīng)和月經(jīng)不調(diào)的功效。Du等[23]提出將當(dāng)歸整體入藥的理念，即將當(dāng)歸提取物分為水提物和當(dāng)歸油兩部分，當(dāng)歸油加入至微乳的油相中，而其水提物部分作為微乳的水相，研究結(jié)果表明，與1 g/kg的當(dāng)歸濃縮藥丸組相比，水相提取物可顯著延長凝血時(shí)間、降低全血黏度、改善血液流變學(xué)。
研究表明，微乳技術(shù)在中藥揮發(fā)油促滲過程中的作用機(jī)制主要集中于以下2點(diǎn)：中藥揮發(fā)油作為透皮促滲劑，在皮膚給藥后，能改變角質(zhì)層脂質(zhì)雙分子層的結(jié)構(gòu)和流動性，增大角質(zhì)層細(xì)胞間隙，增加藥物的角質(zhì)層透過率，同時(shí)刺激皮下毛細(xì)血管的血液循環(huán)，提高藥物的透皮吸收；微乳可使藥物在皮膚表面形成較高的濃度梯度，促進(jìn)藥物擴(kuò)散，進(jìn)一步提高藥物的透皮吸收量。
2.6 微乳凝膠
有研究表明，將中藥揮發(fā)油加入到油相中首先制備成微乳，再將微乳緩慢加入到相應(yīng)的凝膠基質(zhì)中，進(jìn)一步制成微乳型凝膠，盧秀霞等[24]在茶樹油微乳凝膠的制備及其質(zhì)量評價(jià)的研究中，針對茶樹油溶解度低、易揮發(fā)，因使用濃度過大、用藥時(shí)間過長或貯藏不當(dāng)而引起的一系列不良反應(yīng)，將茶樹油制成微乳凝膠，以提高茶樹油的溶解度、穩(wěn)定性、改善其透皮吸收、增強(qiáng)藥效。實(shí)驗(yàn)考察了茶樹油微乳凝膠的處方與制備工藝的影響因素，并且其質(zhì)量與穩(wěn)定性都符合相關(guān)要求，但實(shí)驗(yàn)并未對體外透皮吸收的相關(guān)實(shí)驗(yàn)進(jìn)行考察。
中藥揮發(fā)油作為性質(zhì)優(yōu)良的透皮吸收促進(jìn)劑，在促進(jìn)藥物透皮吸收的過程中，能大大降低其他促滲劑對皮膚的刺激性，還能發(fā)揮一定的治療效果，與藥物產(chǎn)生協(xié)同治療的作用。本文總結(jié)了近年來中藥揮發(fā)油透皮促滲的幾種制劑技術(shù)的研究進(jìn)展，貼劑的制備中需要關(guān)注揮發(fā)油的損失問題，以及揮發(fā)油在貼劑中的促滲機(jī)制的研究；環(huán)糊精包合揮發(fā)油能顯著改善揮發(fā)油的溶解度和不穩(wěn)定性，但對藥物的促透效果并不明顯，因此，可以考慮用于促進(jìn)水溶性藥物的透皮吸收。對于脂溶性藥物可以考慮制成微乳，將藥物與揮發(fā)油共同置于油相中，有望在促進(jìn)藥物透皮吸收過程中解決揮發(fā)油在親水性基質(zhì)中分布不均的難題。在開展研究時(shí)，除綜合考慮藥物性質(zhì)、中藥揮發(fā)油經(jīng)皮給藥的穩(wěn)定性等因素外，還應(yīng)關(guān)注單一揮發(fā)油與混合揮發(fā)油對藥物的促滲效果。
參考文獻(xiàn)（略）
來 源：陸姍姍，趙玉榮，姚俊宏，任 略，李 鈺，陳 軍. 中藥揮發(fā)油透皮吸收促進(jìn)劑制劑技術(shù)的研究進(jìn)展 [J]. 中草藥, 2018, 49(10):2477-2481.
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